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鹽酸伊立替康注射液

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產品名稱:

鹽酸伊立替康注射液

沒有此類產品
規格:
5ml:0.1g
單位:
商標:
億邁林
英文名:
Irinotecan Hydrochloride Injection
注冊分類:
化學藥品第6類
儲藏要求:
遮光,密閉保存
有效期限:
36個月
包裝:
棕色玻璃瓶裝,3支/小盒;60支/箱
備注:
抗腫瘤藥
產品描述

鹽酸伊立替康注射液說明書

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

【藥品名稱】
   通用名稱:鹽酸伊立替康注射液
   英文名稱:Irinotecan Hydrochloride Injection
   漢語拼音:Yansuan Yilitikang Zhusheye
【成份】
   主要組成成份:本品主要成份為鹽酸伊立替康,所含輔料為山梨醇、乳酸、氫氧化鈉和注射用水。
   化學名稱:其化學名稱為: (+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰氧基]-1H-吡喃并[3,4,6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮鹽酸鹽三水合物。
   化學結構式:

   分子式:C33H38N4O6·HCl·3H2O
   分子量:677.19
【性狀】
   本品為淡黃色或淡黃綠色的澄明液體。
【適應癥】
   本品適用于晚期大腸癌患者的治療:與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者;作為單一用藥,治療經含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。
【規格】(1)2ml:40mg; (2)5ml:0.1g(按C33H38N4O6·HCl·3H2O計)
【用法用量】
   僅用于成人。
   推薦劑量:
   (1)在單藥治療中(對既往接受過治療的患者),本品的推薦劑量為350mg/m2,靜脈滴注30-90分鐘,每3周用一次。
   (2)在聯合治療中(對既往未接受過治療的患者),通過以下方案對與5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(FA)聯合應用的安全性和有效性進行了評價:
   ·本品加5-氟尿嘧啶(5-FU)/亞葉酸(FA)的2周治療方案
   本品的治療推薦劑量是180mg/m2,每2周給藥一次,持續靜脈滴注30到90分鐘,隨后滴注亞葉酸和5-氟尿嘧啶。
   劑量調整:應在所有的不良反應恢復到NCI-CTC(國家腫瘤研究所通用毒性標準)分級標準的0或1級,且與治療相關的腹瀉完全緩解之后再進行本品治療。
   在下一次的滴注治療開始時,要根據上一次治療中觀察到的最嚴重級別的不良反應,減少本品和5-氟尿嘧啶的劑量(如果應用此藥),為有利于與治療相關不良反應的恢復,治療應推遲1-2周。如果延遲2周后患者仍不能恢復,應該考慮停止化療。當發生以下不良反應時,本品和/或5-氟尿嘧啶(如果應用此藥)的劑量應減少15-20%。
   ·血液學毒性〔中性粒細胞減少癥4級,發熱性中性粒細胞減少癥(中性粒細胞減少癥3-4級,發熱2-4級),血小板減少癥及白細胞減少癥(4級)〕
   ·非血液學毒性(3-4級)
   療程:本藥應持續使用直到出現客觀的病變進展或難以承受的毒性時停藥。
   特殊人群
   (1)肝功能不良的患者
   單藥治療――在高膽紅素及凝血時間大于50%的患者中,伊立替康清除率降低,因而其血液毒性增高。在此人群中應經常進行全血細胞計數。
   ·當患者的膽紅素在正常值上限的1.5倍以內時(ULN),本品推薦劑量為350mg/m2。
   ·當患者的膽紅素在正常值上限的1.5-3倍時,本品推薦劑量為200mg/m2。
   ·當患者的膽紅素超過正常值上限的3倍時,不能用本品治療。
   聯合治療――目前尚無肝功能不良患者使用資料。
   (2)腎功能不良的患者
   目前尚未開展對腎功能不全患者的研究。
【不良反應】
   對765例接受單藥治療,使用推薦劑量350mg/m2的患者,及145例接受聯合治療,使用本品推薦劑量180mg/m2,每2周給藥一次,聯合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療的患者進行的研究表明,以下不良反應可能與使用本品有關。
胃腸道病癥
   遲發性腹瀉:腹瀉(用藥24小時后發生)是本品的劑量限制性毒性反應。
   在單藥治療中――在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中有20%發生嚴重腹瀉。在可評估的治療周期內,14%出現嚴重腹瀉。出現第一次稀便的中位時間為滴注本品后第5天。
   在聯合治療中――在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中有13.1%發生嚴重腹瀉。在可評估的治療周期內,3.9%出現嚴重腹瀉。
   有個別病例出現假膜性結腸炎,其中1例已被細菌學證實(難辨梭狀芽孢桿菌)。
   惡心與嘔吐:在單藥治療中――使用止吐藥后約10%患者發生嚴重的惡心及嘔吐。
   在聯合治療中――嚴重的惡心和嘔吐發生率較低(分別為患者的2.1%和2.8%)。
   脫水:與腹瀉及/或嘔吐相關的脫水癥狀已有報導。
   在與腹瀉和/或嘔吐有關的脫水患者中,腎功能不全、低血壓或心臟及循環系統衰竭罕見。
   其他胃腸道病癥:可發生與本品及/或氯苯哌酰胺治療有關的便秘:
   在單藥治療中――有少于10%的患者發生;
   在聯合治療中――有3.4%的患者發生。
   腸梗阻、腸塞絞痛或胃腸道出血罕見;大腸炎罕見;罕見腸穿孔。
   其他輕微反應如:厭食,腹痛及粘膜炎。
血液學病癥
   中性粒細胞減少癥是劑量限制性毒性。
   中性粒細胞減少癥是可逆轉和非蓄積的;無論在單藥治療或聯合治療中,到最低點的中位時間為8天。
   在單藥治療中――78.7%的患者出現過中性粒細胞減少癥,嚴重者(中性粒細胞計數小于500/mm3)占22.6%。在可評價的治療周期內,18%出現中性粒細胞計數<1000/mm3,其中7.6%中性粒細胞計數<500/mm3。通常在第22天完全恢復正常。
   6.2%的患者(1.7%的治療周期),出現嚴重中性粒細胞減少癥合并發熱。10.3%的患者(2.5%的治療周期)出現感染;5.3%的患者(1.1%的治療周期)出現嚴重中性粒細胞減少癥合并感染,2例導致死亡。
   貧血的發生率為58.7%(其中8%Hb小于8g/dl,0.9%Hb小于6.5g/dl)。7.4%的患者(1.8%的治療周期)出現血小板減少癥(小于100,000/mm3),其中0.9%(0.2%的治療周期)的患者血小板計數≤50,000/mm3,幾乎所有患者均在第22天恢復。
   在聯合治療中――82.5%的患者出現中性粒細胞減少癥,嚴重者(中性粒細胞計數小于500/mm3)占9.8%。在可評價的治療周期內,67.3%出現中性粒細胞計數<1,000/mm3,其中2.7%中性粒細胞計數<500/mm3。通常在7-8天內完全恢復正常。
   3.4%的患者(0.9%的治療周期)出現嚴重中性粒細胞減少癥合并發熱。2%的患者(0.5%的治療周期)出現感染;2.1%的患者(0.5%的治療周期)出現嚴重中性粒細胞減少癥合并感染,1例導致死亡。
   貧血的發生率為97.2%(2.1%Hb小于8g/dl)。32.6%的患者(21.8%的治療周期)出現血小板減少癥(小于100,000/mm3),未觀察到嚴重血小板減少癥出現(小于50,000/mm3)。在敗血癥患者中,腎功能不全、低血壓或心臟及循環系統衰竭罕見。
   在上市后使用中,曾報導一例因抗血小板抗體導致外周血小板減少癥的病例。
常見不適及注射部位反應
   急性膽堿能綜合征:在單藥治療中9%的患者出現短暫嚴重的急性膽堿能綜合征,而在聯合治療中僅為1.4%。主要癥狀為:早發性腹瀉及其他癥狀,例如:用藥后第一個24小時內發生:腹痛、結膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚及流涎增多。以上癥狀于阿托品治療后消失。
   在單藥治療中少于10%的患者出現嚴重乏力,而在聯合治療中為6.2%。其與使用本品的確切關系尚未闡明。
   在單藥治療中12%的患者在無感染及嚴重中性粒細胞減少癥的情況下出現發熱,而在聯合治療中為6.2%。
   輕度注射部位反應,盡管不常見,但也有報導。
   呼吸系統病癥:罕見間質性肺炎及局限性肺炎引起的肺部侵潤。早期的反應如呼吸困難也有報導。
   皮膚及皮下組織病癥:常見脫發,為可逆轉的。輕度皮膚反應盡管不常見,但也有報導。
   免疫系統病癥:輕度不常見的變態反應以及罕見的過敏反應也有報導。
   肌肉骨骼病癥:早期的反應如肌肉收縮、痙攣及感覺異常等均有報導。
實驗室檢查
單藥治療――在無進展性肝轉移的患者中,血清中短暫、輕至中度轉氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素水平升高的發生率分別為9.2%、8.1%和1.8%。7.3%的患者出現短暫的輕至中度血清肌酐水平升高。
   聯合治療――在無進展性肝轉移的患者中,血清中暫時性的(1度和2度)SGPT、SGOT、堿性磷酸酶或膽紅素水平升高的發生率分別為15%、11%、11%和10%。暫時性的3度升高發生率分別為患者的0%、0%、0%和1%。未觀察到4度升高。
   淀粉酶短暫升高及偶發性脂肪酶短暫升高有極罕見報道。主要與腹瀉及嘔吐有關的低血鉀有罕見報道。
【禁忌】
   慢性炎性腸病和/或腸梗阻;
   對鹽酸伊立替康三水合物或本品中的賦形劑有嚴重過敏反應史;
   孕期和哺乳期;
   膽紅素超過正常值上限的3倍;
   嚴重骨髓功能衰竭;
   WHO一般狀態評分>2。
【注意事項】
   用藥的特殊警告與特殊警惕
   本品應在專業使用細胞毒化療藥物的單位進行,并在有經驗的腫瘤專科醫生的指導下使用。
   考慮到不良反應的性質及發生率,對以下患者應在充分權衡治療帶來的好處及可能發生的危險后再選用本品:
   ·患者具危險因素,特別是WHO一般狀態評分=2
   ·在一些罕見的情況下,患者被認為不大可能實行對有關不良反應的推薦處理措施時(遲發性腹瀉一旦發生,需立即和延長給予抗腹瀉治療,同時補充大量液體)。
   建議醫院對這類患者嚴格管理。
   在使用本品單藥治療時,常采用3周給藥方案。但在需要密切隨診的患者和極可能出現嚴重中性粒細胞減少癥的患者中可考慮每周給藥方案。
   遲發性腹瀉:患者必須被告知,在使用本品24小時后及在下周期化療前任何時間均有發生遲發性腹瀉的危險。單藥治療時靜脈滴注本品后發生首次稀便的中位時間是治療后第5天。一旦發生,患者應馬上通知醫生并立即開始適當的治療。既往接受過腹部/盆腔放療的患者、基礎白細胞升高、一般狀態評分≥2及女性患者,其腹瀉的危險性增加。如治療不當,尤其是對于那些合并中性粒細胞減少癥的患者,腹瀉可能危及生命。
   一旦出現第一次稀便,患者需開始飲用大量含電解質的飲料并馬上開始適當的抗腹瀉治療。這種抗腹瀉治療應由使用本品的單位來進行。出院的患者應攜帶特定的藥物以便腹瀉發生時及時治療。另外,當腹瀉發生時,患者應將病情通報使用本品的醫生及治療單位。
   目前,推薦的抗腹瀉治療措施為:高劑量的氯苯哌酰胺(首次服藥4mg,然后每2小時服藥2mg)。這種治療需持續到最后一次稀便結束后12小時,中途不得更改劑量。本藥有導致麻痹性腸梗阻的危險,故所有患者以此劑量用藥一方面不得少于12小時,但也不得連續用藥超過48小時。
   除抗腹瀉治療外,當腹瀉合并嚴重的中性粒細胞減少癥(粒細胞計數<500/mm3)時,應用廣譜抗菌素預防治療。
   除用抗菌素治療外,當出現以下癥狀時,應住院治療腹瀉:
   ·腹瀉同時伴有發熱
   ·嚴重腹瀉(需靜脈補液)
   ·開始高劑量的氯苯哌酰胺治療后腹瀉仍持續48小時以上
   氯苯哌酰胺-不應用于預防給藥,即使前一治療周期出現過遲發性腹瀉的患者也不應如此。
   出現嚴重腹瀉的患者,在下個治療周期用藥應減量。
   血液學:
   在本品治療期間,每周應監測全血細胞計數。患者應了解中性粒細胞減少癥的危險性及發熱的意義。發熱性中性粒細胞減少癥(T>38℃,中性粒細胞計數≤1,000/mm3)應立即住院靜脈滴注廣譜抗菌素治療。
   曾發生嚴重血液學毒性的患者,建議在以后的治療中降低劑量。
   對出現嚴重腹瀉的患者,其出現感染及血液學毒性的危險性會增加,因此應檢查全血細胞計數。
   肝損害:
   治療前及每個化療周期前均應檢查肝功能。
   在高膽紅素患者中,伊立替康清除率降低,因而其血液毒性增高。在此人群中應該常進行全血細胞計數。
   本品不能用于膽紅素超過正常值上限3倍的患者。
   惡心與嘔吐:
   每次用藥治療前推薦預防性使用止吐藥。本藥引起惡心、嘔吐的報導很常見。嘔吐合并遲發性腹瀉的患者應盡快住院治療。
   急性膽堿能綜合征:
   若出現急性膽堿能綜合征(早發性腹瀉及其它各種癥狀,如:出汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎),應使用硫酸阿托品治療(0.25mg皮下注射),有禁忌癥者除外。對哮喘的患者應小心謹慎。對有急性、嚴重的膽堿能綜合征患者,下次使用本品時,應預防性使用硫酸阿托品。
   腸梗阻患者:禁用本品,直至腸梗阻緩解后方可使用。
   腎功能不良的患者:對這類人群的研究尚未開展。
   其他:因本品含山梨醇,不適用于遺傳性果糖不耐受患者。
   在與腹瀉和/或嘔吐有關的脫水患者或敗血癥患者中,少數病人出現腎功能不良、低血壓或循環衰竭。
   治療期間及治療結束后至少3個月應采取避孕措施。
   對駕駛和操作機器能力的影響:應提請患者注意,在使用本品24小時內,有可能出現頭暈及視力障礙,因此建議當這些癥狀出現時請勿駕車或操作機器。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
   妊娠:關于妊娠婦女使用本品尚無報導。
   本品在兔和大鼠實驗中發現有胚胎毒性、胎兒毒性及致畸性。因此,妊娠期間不能使用本品。育齡婦女在接受本品治療期間應避免懷孕,且如一旦懷孕,應立即通知醫生。
   哺乳:在哺乳大鼠的乳汁中發現14C-伊立替康,但目前尚無法證實伊立替康是否也會從人類乳汁分泌。但因為可能對哺乳嬰兒造成的不良反應,在使用本品治療期間應停止母乳喂養。
【兒童用藥】
   本品應用于兒童的有效性及安全性尚未確定。
【老年用藥】
   由于老年人各項生理功能的減退幾率很大,尤其是肝功能減退,因此對老年患者選擇本品劑量時應謹慎。
【藥物相互作用】
   伊立替康與神經肌肉阻滯劑之間的相互作用不可忽視,本品具有抗膽堿酯酶活性,可延長琥珀膽堿的神經肌肉阻滯作用,而非去極化藥物的神經肌肉阻滯作用可能被拮抗。
   配伍禁忌:尚不清除。請勿與其他藥物混合。
【藥物過量】
   曾有過量使用約2倍推薦劑量的報導,其結果可能是致命的。最顯著的不良反應是嚴重中性粒細胞減少癥和嚴重腹瀉。
   目前尚無已知本品的解毒劑。最佳支持療法應著重預防由腹瀉引起的脫水以及治療任何感染性并發癥。
【藥理毒理】
   藥理作用
   伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物,喜樹堿可特異性地與拓撲異構酶I結合,后者誘導可逆性單鏈斷裂,從而使DNA雙鏈結構解旋;伊立替康及其活性代謝物SN-38可與拓撲異構酶I-DNA復合物結合,從而阻止斷裂單鍵的再連接。現有研究提示,伊立替康的細胞毒作用歸因于DNA合成過程中,復制酶與拓撲異構酶I-DNA-伊立替康(或SN-38)三聯復合物相互作用,從而引起DNA雙鍵斷裂。哺乳動物細胞不能有效地修復這種DNA雙鍵斷裂。
   毒理研究
   遺傳毒性:伊立替康和SN-38在Ames試驗中均未顯示出致突變性。伊立替康在CHO細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗中顯示了致斷裂作用。
   生殖毒性:在嚙齒動物多次給藥試驗中,可見雄性動物生殖器官萎縮。雌性大鼠靜脈注射14C-伊立替康,其放射性可透過胎盤屏障。大鼠和家兔試驗中,可見本品對胚胎和胎兒的毒性反應。大鼠靜脈注射放射性標記的伊立替康后5分鐘內,可在其乳汁中檢測到其放射性,給藥4小時后乳汁中藥物濃度可達到血藥濃度的65倍,雌性大鼠在圍產期靜脈注射本品可引起仔鼠學習能力和雌鼠仔鼠體重下降。
   目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料,若患者在孕期使用本品或在使用本品期間懷孕,應被告之對胎兒的潛在危害。有生育可能的婦女在本品給藥期間應避免懷孕;母親在接受本品治療期間應停止哺乳。
   致癌性:尚未進行伊立替康長期給藥的致癌性研究,但進行了大鼠連續3周、每周1次靜脈注射伊立替康2mg/kg和25mg/kg,然后恢復91周的試驗(大鼠靜脈注射伊立替康25mg/kg后。其Cmax和AUC分別約相當于人每周給藥125mg/m2 后的7倍和1.3倍),結果顯示,子宮喇叭口處子宮內膜間質息肉和子宮內膜間質肉瘤發生率的增加有明顯的劑量依賴性。
【藥代動力學】
   伊立替康和SN-38(其活性代謝產物)的藥代動力學特性在I期臨床試驗中進行了研究,60例患者接受了推薦劑量方案的藥物治療,即30分鐘靜脈滴注本品100-750mg/m2。伊立替康的動力學曲線是非劑量依賴性的。在臨床研究中接受不同伊立替康給藥方案的患者,其藥代動力學均相似。
   其血漿衰減模式既是二室的又是三室的。三室模型中平均血漿半衰期在第一階段為12分鐘,第二階段為2.5小時,終末消除階段為14.2小時。在使用推薦劑350mg/m2靜滴結束時伊立替康和SN-38達到血漿峰濃度,分別為7.7μg/ml,56ng/ml,其曲線下面積分別為34μg·h /ml,451ng·h /ml,其穩態分布容積很大,并保持相對穩定,為劑量的函數,平均為157L/m2。機體總清除率平均值為15L/h/m2,且在同一患者的不同治療周期保持穩定。SN-38在不同個體,其藥物代謝參數變化很大。
   伊立替康和SN-38 24小時平均尿排泄率分別為使用劑量的19.9%和0.25%。關于伊立替康藥代動力學II期臨床試驗在72例腫瘤患者中進行。計算出的藥代動力學參數與I期研究的參數十分接近。
   體外實驗中,伊立替康和SN-38的血漿蛋白結合率分別約為65%和95%。當患者的膽紅素在正常值上限的1.5-3倍時,伊立替康清除率降低約40%。在這些患者中給予伊立替康200mg/m2時,其血漿藥物濃度與正常肝功能的癌癥患者給予伊立替康350mg/m2時相同。與5-氟尿嘧啶/亞葉酸合用,不改變伊立替康藥代動力學特性。
   使用本品后,主要毒副作用的強度(如白細胞減少癥和腹瀉)與母體藥物和其代謝產物SN-38的曲線下面積有關。在單藥治療中,血液學毒性(白細胞及中性粒細胞下降至最低點)或腹瀉的程度與伊立替康和其代謝產物SN-38的曲線下面積值顯著相關。
【貯藏】遮光,密閉保存。
【包裝】棕色玻璃瓶裝,每小盒3支。
【有效期】36個月。
【執行標準】YBH14162008
【批準文號】(1)國藥準字H20084571; (2)國藥準字H20084572。
【生產企業】
    企業名稱:齊魯制藥(海南)有限公司
生產地址:海口國家高新區南海大道273號-A
郵政編碼:570314
    電話號碼:(0898)68629588
    傳真號碼:(0898)68629588


 

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