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注射用奧沙利鉑

瀏覽量:
產品名稱:

注射用奧沙利鉑

沒有此類產品
規格:
50mg
單位:
商標:
齊沙
英文名:
Oxaliplatin for Injection
注冊分類:
化學藥品第6類
儲藏要求:
密閉,在25℃以下保存
有效期限:
36個月
包裝:
玻璃瓶裝,,5支/盒;120支/箱
備注:
抗腫瘤藥
產品描述

注射用奧沙利鉑說明書
請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

【藥品名稱】
    通用名稱:注射用奧沙利鉑
    英文名稱:Oxaliplatin for Injection
    漢語拼音:Zhusheyong Aoshalibo
【成份】 
    本品主要成分為奧沙利鉑,其化學名稱是:[(1R,2R)-1,2-環己烷二胺-N,N′][乙二酸(2-)-O,O′]絡鉑
    化學結構式:

 

  分子式:C8H14N2O4Pt
    分子量:397.3

    本品所用輔料為乳糖。
【性狀】
    本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末。
【適應癥】
    與5-氟尿嘧啶和亞葉酸(甲酰四氫葉酸)聯合應用:
   · 一線應用治療轉移性結直腸癌
   · 輔助治療原發腫瘤完全切除后的III期(Duke′s C期)結腸癌,用于該適應癥是基于國外臨床研究結果。
【規格】
    (1)50mg ; (2)0.1g
【用法用量】
劑量:
    限成人使用。
    輔助治療時,奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2(靜脈滴注) 每2周重復,共12個周期(6個月)。
    治療轉移性結直腸癌,奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2(靜脈滴注) 每2周重復一次或130mg/m2,每3周一次,或遵醫囑使用。奧沙利鉑主要用于以5-氟尿嘧啶持續輸注為基礎的聯合方案中。
    應按照病人的耐受程度進行劑量調整(見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項” )。
    危險人群
腎功能不全者
目前尚無奧沙利鉑用于嚴重腎功能不全患者的資料(見【禁忌】)。中度腎功能不全者,開始治療時可給予推薦的劑量(見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”)。對于輕度腎功能不全者,無需調整劑量。
肝功能不全者
對于有嚴重肝功能不全者,奧沙利鉑應用尚無研究。對于治療開始時肝功能檢查不正常的患者人群,應用奧沙利鉑,未出現急性毒性的增加。在臨床研究中,對肝功能異常者不需要進行特別的劑量調整。
用法
奧沙利鉑用于靜脈滴注。
奧沙利鉑使用時無需水化。
將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500ml(以便達到0.2mg/ml以上的濃度),通過外周或中央靜脈滴注2-6小時。奧沙利鉑必須在5-氟尿嘧啶前滴注。
如果漏于血管外,必須立即終止給藥。
使用指導
奧沙利鉑必須在使用前配制和進一步稀釋。必須用規定的溶液來溶解和稀釋凍干粉制劑。
    使用操作說明
象其他細胞毒藥物一樣,使用和配制奧沙利鉑必須遵照注意事項小心謹慎地進行。
    操作指導
醫務人員和護士在處置這一細胞毒藥物時,在每一個步驟都應謹慎操作,以保證自己和周圍環境的安全。
細胞毒藥物注射溶液的配制必須由經過專業訓練、并有醫藥知識的專業人士來進行,以確保環境的安全,尤其是配制者自身的安全。為達到這一目的,需要一個專用的區域。在這一區域內禁止吸煙、吃東西和喝水。
    配制者必須有良好的裝備。要有長袖的工作服、防護面具、帽子、防護眼鏡、一次性消毒手套,工作臺要有防護罩,廢棄物應有專門的置放容器。
    病人的排泄物和嘔吐物必須妥善處理。
    懷孕婦女應避免接觸細胞毒藥物。
    任何打破的容器,必須當作污染物同樣小心的處理。污染的廢物應在貼有標簽的硬質容器中焚燒掉。見下面的“廢棄物處理”部分。
    如果奧沙利鉑濃縮液、配制的溶液或注射液接觸到皮膚,應立即用大量的水沖洗。
    如果奧沙利鉑濃縮液、配制的溶液或注射液接觸到粘膜,應立即用大量的水沖洗。
    使用時的特殊注意事項
   ·不得使用含鋁的注射材料
·未經稀釋不得使用
·不得用鹽溶液配制或稀釋本品
·不要與其它任何藥物混合或經同一個輸液通道同時使用,(特別是5-氟尿嘧啶,堿性溶液,氨丁三醇,和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品)。奧沙利鉑輸完后需沖洗輸液管道。
·奧沙利鉑與亞葉酸可通過在注射部位前使用Y型輸液管連接器同時給予,置Y形管于緊靠靜脈穿刺端,但是兩種藥物不能混入同一個輸液袋中。
·亞葉酸必須用等滲溶液,如5%葡萄糖,配制輸注液,不要用鹽或堿溶液。
·輸注奧沙利鉑前,需沖洗輸液管。
·只能使用推薦的溶劑(見后)。
·如果配制的溶液中有任何沉淀物,都不能再使用,且應該按照法規要求對危險品的處理原則進行銷毀。
溶液的配制
· 配制溶液時應使用注射用5%葡萄糖溶液。
· 50mg包裝需加入10ml溶劑,使奧沙利鉑濃度達到5.0mg/ml。
· 0.1g包裝需加入20ml溶劑,使奧沙利鉑濃度達到5.0mg/ml。
從微生物學和化學角度,配制的溶液必須立即用5%葡萄糖溶液稀釋。
    使用前應檢查其透明度,只有澄清的沒有沉淀的溶液才能使用。
本品為單次使用,任何剩余的溶液應丟棄掉。
    注射前稀釋
從瓶中取出配制的溶液,立即用250-500ml 的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上濃度的溶液,然后靜脈輸注。
    從微生物學角度看,此溶液應立即使用。本品配伍穩定性試驗顯示在室溫條件下放置6小時保持穩定。
    使用前應檢查其透明度,只有澄清而無沉淀的溶液才能使用。
本品為單次使用,任何剩余的溶液應丟棄掉。
不得用鹽溶液配制和稀釋本品。
輸注
奧沙利鉑應用時不需要預先水化。
    奧沙利鉑用250-500ml的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上濃度的溶液,必須通過外周或中央靜脈滴注2-6小時。
    當奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶合用時,奧沙利鉑應先于5-氟尿嘧啶使用。
    廢棄物處理
  任何剩余藥品,以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品,必須按照細胞毒藥物的標準醫院程序和毒性廢棄物處理的現行法律規定進行銷毀。
【不良反應】
以下來自國外臨床研究資料。
奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用期間,可觀察到的最常見的不良反應為:胃腸道(腹瀉,惡心,嘔吐以及黏膜炎)、血液系統(中性粒細胞減少,血小板減少)以及神經系統反應(急性,劑量累積性,外周感覺神經病變)。總體上,這些不良反應在奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用時比單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時更常見、更嚴重。下列表格中顯示的不良反應發生率數據來自國外轉移癌治療和輔助治療所進行的臨床研究(奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合治療組分別包括416和1108例患者),以及來自上市后經驗。
表格中顯示的不良反應發生率是采用下列標準定義的:很常見(>1/10),常見(>1/100,<1/10),不常見(>1/1000,<1/100),少見(>1/10000,<1/1000)以及極少見(<1/10000),包括個例。
表格后給出了更詳細的信息。

 

根據系統器官分類的不良反應

很常見

常見

不常見

少見

全身異常以及給藥部位情況

注射部位反應+

 

 

 

﹡滲漏可能引起局部疼痛和炎癥,后者可能很嚴重并引起并發癥,尤其是當奧沙利鉑通過外周靜脈途徑輸注時(見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”)

自主神經系統異常

 

面色潮紅

 

 

全身異常﹡

發熱+ + +,疲勞,過敏/過敏性反應+ +,無力,疼痛,體重增加(輔助治療)

胸痛,體重減輕(轉移癌治療)

 

免疫過敏反應,血小板減少,溶血性貧血

+ +常見過敏反應例如皮疹(尤其是蕁麻疹),結膜炎,鼻炎。

常見過敏反應包括支氣管痙攣,血管性水腫,低血壓以及過敏性休克。

+ + +發熱很常見,包括感染性(中性粒細胞減少合并或不合并發熱)或免疫原性

中樞以及外周神經系統異常﹡

外周感覺神經病變,頭痛,感覺異常

頭昏,運動神經炎,假性腦膜炎

 

構音障礙

胃腸道異常

代謝營養異常

腹瀉,惡心,嘔吐,口腔炎/黏膜炎,腹痛,便秘,厭食

消化不良,胃食道返流,呃逆,脫水

腸梗阻,小腸梗阻,代謝性酸中毒

結腸炎,包括由艱難梭菌引起的腹瀉

肌肉骨骼異常

背痛

關節痛,骨痛

 

 

血液以及淋巴系統異常

鼻出血

出血,血尿,

血栓性深靜脈炎,肺栓塞,直腸出血

 

 

精神異常

 

抑郁,失眠

緊張

 

免疫系統異常

感染

 

 

 

呼吸系統異常

呼吸困難,咳嗽

鼻炎,上呼吸道感染

 

間質性肺病

肺纖維化﹡﹡

皮膚以及皮下組織異常

皮膚異常,脫發

皮膚剝脫(例如手足綜合征),紅斑疹,皮疹,過度出汗,皮膚附屬組織異常

 

 

影響其它感覺器官的異常

味覺異常

 

耳毒性

耳聾

腎臟以及泌尿系統異常

 

排尿困難,尿頻和排尿異常

 

 

眼睛異常

 

結膜炎,眼睛功能異常

 

視力敏度一過性減低,視野異常,視神經炎。

異常實驗室參數

血液系統﹡

貧血,中性粒細胞減少,血小板減少,白細胞減少,淋巴細胞減少。

生化

堿性磷酸酶水平升高,膽紅素升高,血糖異常,LDH升高,低鉀血癥,肝臟酶水平升高(SGPT/ALAT,SGOT/ASAT)血清鈉異常

血液系統﹡

中性粒細胞減少合并發燒/中性粒細胞減少合并敗血癥(例如3/4級中性粒細胞減少以及明確的感染)

生化

血液肌酐水平升高

 

 

﹡詳見下面部分。
﹡﹡見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”。
血液學毒性作用
奧沙利鉑單藥(130mg/m2每3周重復)發生各級別毒性的患者百分率

 

奧沙利鉑單藥

所有級別

3級

4級

貧血

64

3

<1

中性粒細胞減少

15

2

<1

血小板減少

41

2

<1

奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用發生各級別毒性的患者百分率

 

奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用

每兩周劑量:85mg/m2

轉移癌治療

輔助治療

所有級別

3級

4級

所有級別

3級

4級

貧血

82.2

3

<1

75.6

0.7

0.1

中性粒細胞減少

71.4

28

14

78.9

28.8

12.3

血小板減少

71.6

4

<1

77.4

1.5

0.2

中性粒細胞減少合并發燒

5.0

3.6

1.4

0.7

0.7

0.0

中性粒細胞減少合并敗血癥

1.1

0.7

0.4

1.1

0.6

0.4

消化系統毒性

奧沙利鉑單藥(130 mg/m2每3周重復)發生各級別毒性的患者百分率

 

奧沙利鉑單藥

所有級別

3級

4級

惡心、嘔吐

69

12

2

腹瀉

41

4

<1

粘膜炎

4

<1

<1

肝功能異常

46

10

2

奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用發生各級別毒性的患者百分率

 

奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用每兩周劑量:85mg/m2

轉移癌治療

輔助治療

所有級別

3級

4級

所有級別

3級

4級

惡心

69.9

8

<1

73.7

4.8

0.3

腹瀉

60.8

9

2

56.3

8.3

2.5

嘔吐

49.0

6

1

47.2

5.3

0.5

黏膜炎/口腔炎

39.9

4

<1

42.1

2.8

0.1

需要使用有效的止吐藥進行預防和/或治療。
嚴重的腹瀉和/或嘔吐可能引起脫水,麻痹性腸梗阻,小腸阻塞,低鉀血癥,代謝性酸中毒和肝臟功能的損害,尤其當奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯合使用時(見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”)。
神經系統
奧沙利鉑的劑量限制性毒性反應是神經系統毒性反應。主要表現在外周感覺神經病變,表現為肢體末端感覺障礙或/和感覺異常。伴或不伴有痛性痙攣,通常遇冷會激發。這些癥狀在接受治療的病人中的發生率為95%。在治療間歇期,癥狀通常會減輕,但隨著治療周期的增加,癥狀也會逐漸加重。
病人癥狀持續的時間,疼痛和/或功能障礙的發生程度是進行劑量調整的指征,甚至有時需要終止治療(見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”)。
功能障礙包括不能完成精細動作,這種癥狀可能與感覺障礙有關。當累積劑量接近850mg/m2(或10個周期) 時,出現持續癥狀的危險性接近10%,當累積劑量約為1000mg/m2(或12個周期) 時,可達20%。當治療停止后,神經系統癥狀通常可以改善。
在大多數情況下,神經系統的癥狀和體征在治療停止后可以得到改善或完全消退。
在結腸癌的輔助治療中,治療終止6個月后,87%患者不再有任何癥狀或者僅有中度癥狀。在超過3年的隨訪后,大約3%的患者仍存在持續的、中度的感覺異常(2.3%)或者仍有可能影響日常活動的感覺異常(0.5%)。
已有關于應用奧沙利鉑后出現急性神經感覺癥狀的報道(見【藥理毒理】中“臨床前安全性研究資料”)。這些癥狀通常在服藥后幾小時內出現,多發于遇冷空氣時。癥狀特征表現為一過性感覺異常、感覺遲鈍或感覺減退,或有可能發生急性咽喉感覺異常綜合癥。該綜合癥(其發生率約為1%和2%)主要特征是伴有吞咽困難和呼吸困難的主觀感覺,但并無任何呼吸困難的客觀征象(無發紺和缺氧癥發生),也不伴有喉痙攣或支氣管痙攣(無哮鳴和喘鳴)。也曾報道出現頜痙攣、舌部感覺異常以及隨后可能出現的語言障礙和胸悶等癥狀。
雖然發生以上癥狀時,可以給予抗組胺藥和支氣管擴張劑,但即使不做任何處理,這些癥狀也可以迅速逆轉。在以后的治療中延長輸注時間可以減少癥狀的發生率(見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”)。
奧沙利鉑治療期間還有其它神經學上的癥狀——如發音困難、腱反射消失及Lhermitte’s征等的報道。還有視神經炎的個例報道。
過敏反應:

根據患者(%)和級別的發生率

 

奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用  

每兩周劑量:85mg/m2

轉移癌治療

輔助治療

所有級別

3級

4級

所有級別

3級

4級

過敏反應/過敏

9.1

1

<1

10.3

2.3

0.6

【禁忌】
奧沙利鉑禁用于以下病人:
·已知對奧沙利鉑過敏者;
·哺乳期婦女;
·在第1療程開始前已有骨髓抑制者,如:中性粒細胞計數<2×109/L和/或血小板計數<100×109/L;
·在第1療程開始前有周圍感覺神經病變伴功能障礙者;
·有嚴重腎功能不全者(肌酐清除率低于30ml/min)
【注意事項】
特殊警告和特殊使用注意事項


用于孕婦時,請參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】
·對中度腎功能不全病人應用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此,此類病人用藥前應該權衡利弊。此種情況下,必須密切監測腎功能,并按照毒性大小調整劑量。
·對于有鉑類化合物過敏史的病人,應嚴密監測過敏癥狀。一旦發生任何過敏反應,應立即停止給藥,并給予積極的對癥治療,并禁止在這些患者中再用奧沙利鉑。
·如有外滲發生,應立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀。
·應仔細監測奧沙利鉑的神經系統毒性,特別是與其它有神經系統毒性的藥物合用時。每次治療前都要進行神經系統檢查,以后定期復查。
·如果以2小時內滴注完奧沙利鉑的速度給藥時,病人出現急性喉痙攣(見【不良反應】),下次滴注時,應將滴注時間延長至6小時。
·如果病人出現神經系統癥狀(感覺障礙、痙攣),那么依據癥狀持續的時間和嚴重程度推薦以下方法調整奧沙利鉑的劑量。
— 如果癥狀持續7天以上而且較嚴重,應將奧沙利鉑的劑量從85mg/m2 減至65 mg/m2(晚期腫瘤化療)或至75mg/m2(輔助化療)或從130mg/m2 減少至100mg/m2。
—如果無功能損害的感覺異常一直持續到下一周期,奧沙利鉑的劑量從85減至65 mg/m2(晚期腫瘤化療)或至75mg/m2(輔助化療)或從130mg/m2 減少至100mg/m2。
—如果出現功能不全的感覺異常一直持續到下一周期,應停止應用奧沙利鉑。
—如果在停止使用奧沙利鉑后,這些癥狀有所改善,可考慮繼續奧沙利鉑治療。
·應告知病人治療停止后,周圍感覺神經病變癥狀可能持續存在。輔助治療停止后,局部,中度感覺異常或影響日常活動的感覺異常可能持續3年以上。
· 消化道毒性,主要表現為惡心和嘔吐,建議給予預防性和/或治療性止吐用藥(見【不良反應】)。
·嚴重的腹瀉和/或嘔吐可能會引起脫水、麻痹性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以及腎功能損傷,特別當奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯合應用時,發生這些情況的可能性更大。
·如果出現血液學毒性(中性粒細胞< 1.5×109/L或血小板< 50×109/L),下一周期的治療應推
遲,直到血液學指標恢復到正常的水平。在奧沙利鉑初次治療前或新一周期奧沙利鉑治療前要進行血象檢查。
·應告知患者給予奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶后發生腹瀉/嘔吐、粘膜炎/口腔炎及中性粒細胞減少
等情況的危險性,并與他們的醫師有密切接觸以保證一旦發生問題時能采取適當的措施處理之。
·如果發生粘膜炎/口腔炎,伴有或不伴有中性粒細胞減少,下次服藥應推遲至粘膜炎/口腔炎
恢復到至少1級,和/或中性粒細胞水平≥1.5×109/L。
·奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶(聯合或不聯合亞葉酸(甲酰四氫葉酸))合用時,應根據5-氟尿嘧
啶相關的毒性對其劑量作相應的調整。
·當腹瀉達到4級(WHO標準)、中性粒細胞減少癥達到3或4級(中性粒細胞< 1.0×109/L),
血小板減少癥達到3或4級(血小板< 50×109/L)時,須將奧沙利鉑的劑量從85mg/m2 減至65
mg/m2(晚期腫瘤化療)或至75mg/m2(輔助化療)或從130mg/m2 減少至100mg/m2,并且相應調整5-氟尿嘧啶應用的劑量。
·如果有無法解釋的呼吸系統癥狀發生,如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像
學依據的肺浸潤,應立即停止應用該藥直到肺部檢查確定已排除發生間質性肺炎的可能為止(見
【不良反應】)。
配伍禁忌
·不得與堿性藥物或溶液(特別是5-氟尿嘧啶,堿性溶液,氨丁三醇,含輔料氨丁三醇的亞
葉酸類藥品)。
·不要用鹽溶液配制和稀釋。
·不要與其他任何藥物混合或經同一個輸液通道同時使用(見【用法用量】中“使用時的特殊注意事項”)
·不要使用含鋁的注射材料
對駕駛人員及操縱機械人員的影響
尚無資料。
孕婦及哺乳期婦女用藥】
目前尚無資料確定奧沙利鉑在孕婦中使用的安全性。根據臨床前的經驗,臨床推薦劑量的奧沙利鉑可以致死和/或致畸。因此,在孕婦中,不主張用奧沙利鉑。只有在對胎兒的危險性進行了充分的評價并征得了病人的同意后,方可考慮使用奧沙利鉑。
既往未曾研究過該藥物是否會通過乳汁排泄。在使用奧沙利鉑期間應當避免哺乳。
【兒童用藥】
目前尚無資料確定其在兒童中應用的安全性。
【老年用藥】
對于年齡超過65歲的患者,奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶聯合應用,都未見急性毒性反應的發生增加。因此,對于老年患者,沒有特殊的劑量調整。
【藥物相互作用】
在接受5-氟尿嘧啶治療前已接受單劑量奧沙利鉑85 mg/m2治療的病人,給予5-氟尿嘧啶的藥物暴露劑量水平沒有什么變化。體外研究證明,下列藥物不影響奧沙利鉑與血漿蛋白的結合:紅霉素、水楊酸鹽、格拉司瓊、紫杉醇和丙戊酸鈉等。
【藥物過量】
藥物過量尚無解毒劑可供使用。出現用藥過量時,不良反應會加劇,應開始血液學監測,并進行對癥治療。
【臨床試驗】以下來自國外臨床研究資料。
在轉移性結直腸癌患者中,奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用(85 mg/m2,每兩周重復給藥)的療效已經在三個臨床試驗中進行了報道:
- 作為一線治療藥物,在兩個治療組進行的Ⅲ期比較研究EFC2962中,患者被隨機接受5-氟尿嘧/亞葉酸(LV5FU2,N=210)或者接受奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合治療(FOLFOX4,N=210)。
- 在已接受過治療的患者中,在三個治療組進行的Ⅲ期比較研究EFC4584中,821例對伊立替康(CPT-11)+ 5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合治療耐藥的患者,隨機接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療(LV5FU2,N=275),奧沙利鉑單藥治療(N=275)或奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合治療(FOLFOX4,N=271)。
- 在Ⅱ期非對照研究EFC2964中,對單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥的患者使用奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合治療(FOLFOX4,N=57)。
在兩項隨機臨床試驗即作為一線治療藥物的EFC2962研究以及已接受過治療的患者中進行的EFC4584研究中,與單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療相比,聯合治療顯示出緩解率明顯增高以及無進展生存/到進展時間明顯增加。
在耐藥、已接受過治療的患者中進行的EFC4584研究顯示,奧沙利鉑聯合治療組和5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組之間,其中位總生存時間數沒有統計學差異。

FOLFOX4 vs LV5FU2的治療緩解率

 

%治療緩解率(CI  95%)

獨立的放射學審查

意向治療分析

LV5FU2

FOLFOX4

單獨使用奧沙利鉑

一線治療藥物

EFC2962

每8周對治療反應進行評價

22

(16-27)

49

(42-46)

NA

 

P = 0.0001

 

已接受過治療患者

EFC4584

(對 CPT-11聯合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥)

每6周對治療反應進行評價

0.7

(0.0 -2.7)

11.1

(7.6 -15.5)

1.1

(0.2  - 3.2)

 

P﹤0.0001

 

已接受過治療患者

EFC2964(對5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥)

每12周對治療反應進行評價

NA

23

(13-36)

NA

NA:不適用
FOLFOX4 vs LV5FU2的中位無進展生存(PFS)/ 中位至腫瘤進展時間(TTP)比較:

 

無進展生存/到進展時間中位數,月數

(CI  95%)

獨立的放射學審查

意向治療分析

LV5FU2

FOLFOX4

單獨使用奧沙利鉑

一線治療藥物

EFC2962 (PFS)

6.0

(5.5 - 6.5)

8.2

(7.2 - 8.8)

NA

 

對數秩檢驗P=0.0003

 

已接受過治療患者

EFC4584 (TTP)

(對CPT-11 聯合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥)

2.6

(1.8 - 2.9)

5.3

(4.7 - 6.1)

2.1

(1.6  - 2.7)

 

對數秩檢驗P﹤0.0001

 

已接受過治療患者

EFC2964(對5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥)

(PFS)

NA

5.1

(3.1 - 5.7)

NA

NA:不適用
FOLFOX4和LV5FU2中位總生存數

 

中位總生存數,月

(CI 95%)意向治療分析

LV5FU2

FOLFOX4

單獨使用奧沙利鉑

一線治療藥物

EFC2962

14.7

(13.0 - 18.2)

16.2

(14.7 - 18.2)

NA

 

對數秩檢驗P=0.12

 

已接受過治療患者

EFC4584﹡

(對CPI-11聯合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥)

8.8

(7.3 - 9.3)

9.9

(9.1 - 10.5)

8.1

(7.2  - 8.7)

 

對數秩檢驗P=0.09

 

已接受過治療患者

EFC2964

(對5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥)

NA

10.8

(9.3 - 12.8)

NA

NA:不適用
在最初有癥狀、已接受過治療的患者中(EFC4584),與那些接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨治療的患者相比,接受奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合治療的患者中,可觀察到有較高比例的患者疾病相關癥狀的明顯改善(27.7% versus 14.6% ,p=0.0033)。
在未接受過治療的患者中(EFC2962),根據生活質量指標分析,兩治療組之間沒有統計學差異。
然而,有關健康和疼痛的生活質量評分,對照組通常較好;有關惡心/嘔吐方面,奧沙利鉑治療較差。
在輔助治療中,Ⅲ期對比研究 即 MOSAIC,或 EFC3313研究,2246例患者(899例Ⅱ/Dukes B2期和1347例Ⅲ/ Dukes C期)在原發結腸癌完全切除以后,隨機分配入5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨治療組(LV5FU2,N=1123(stage B2/C=448/675)或奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合治療組(FOLFOX4,N=1123 (stage B2/C=451/672)中。

EFC3313:總人群中3年時無病生存(意向治療分析)

 

治療組

LV5FU2

FOLFOX4

3年無病生存率

(95% CI)

73.3

(70.6 - 75.9)

78.7

(76.2 - 81.1)

風險比(95% CI)

0.76

(0.64 - 0.89)

分層對數秩檢驗

P=0.0008

隨訪期中位數44.2月(所有患者隨訪至少3年)
該研究顯示:根據3年無病生存率,奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合治療(FOLFOX4)比5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨治療(LV5FU2)具有明顯的總體優勢。
EFC3313:不同分期患者的3年無病生存(意向治療分析﹡)

 

患者分期

分期Ⅱ

(Duke’s B2)

分期Ⅲ

(Duke’s C)

治療組

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

3年時無疾病生存百分數

(95% CI)

84.3

(80.9 - 87.7)

87.4

(84.3 - 90.5)

65.8

(62.2 - 69.5)

72.8

(69.4 - 76.2)

風險比(95% CI)

0.79

(0.57 - 1.09)

0.75

(0.62 - 0.90)

Log rank test

P=0.151

P=0.002

﹡隨訪中位數時間為44.2月(所有患者隨訪至少3年)。
總生存(意向治療人群分析):
在對MOSAIC研究的主要終點即3年無病生存分析時,FOLFOX4治療組以及LV5FU2治療組中分別有85.1%和83.8%的患者仍然存活。FOLFOX4治療組的死亡率總體減少10%,但沒有達到統計學意義(風險比=0.90)。
在Ⅱ期亞組(Duke’s B2)患者中,FOLFOX4和LV5FU2治療組的上述數值分別為92.2%和92.4%(風險比=1.01),在Ⅲ期亞組(Duke’s C)患者中,FOLFOX4和LV5FU2治療組的上述數值分別為80.4%和78.1%(風險比=0.87)。
【藥理毒理】
藥理作用
奧沙利鉑為左旋反式二氨環己烷草酸鉑,在體液中通過非酶反應取代不穩定的草酸鹽配體,轉化為具有生物活性的一水合和二水合1,2-二氨基環己烷鉑衍生物。這些衍生物可以與DNA形成鏈內和鏈間交聯,抑制DNA的復制和轉錄。奧沙利鉑屬非周期特異性抗腫瘤藥。
動物試驗提示,奧沙利鉑具有抗結腸癌作用;與5-氟尿嘧啶合用,在HT29結腸癌、GR乳腺癌和L1210白血病模型中均顯示出強于單藥的抑瘤活性。
毒理研究
遺傳毒性
奧沙利鉑Ames試驗結果為陰性,但離體L5178小鼠淋巴瘤試驗顯示奧沙利鉑對哺乳動物細胞具有致突變作用,離體人淋巴瘤細胞染色體畸變試驗和在體小鼠骨髓微核試驗均顯示奧沙利鉑為斷裂劑。尚未實施長期動物研究致癌性。
生殖毒性
大鼠給予奧沙利鉑,每21天為一個給藥周期,每周期連續給藥5天,給藥劑量達2mg/kg/天(按體表面積折算低于臨床推薦用藥劑量的1/7)。雄性大鼠交配前連續給藥3個周期,雌性大鼠交配前連續給藥2個周期。結果顯示,雌鼠的妊娠率未見影響;但奧沙利鉑升高胚胎的發育死亡率,導致早期吸收胎增加、活胎數和胎仔成活率下降;胚胎生長延遲,胎仔重量下降。
犬給于奧沙利鉑,每28天為一個給藥周期,每周期連續給藥5天,給藥劑量0.75mg/kg/天(按體表面積折算約為臨床推薦用藥劑量的1/6),連續給藥3個周期,結果顯示,雄性動物睪丸發生退化、發育不全和萎縮。
分別在大鼠妊娠1-5天、6-10天或11-16天給予其奧沙利鉑,給藥劑量1mg/kg/天(按體表面積折算低于臨床推薦用藥劑量的1/10)。當在妊娠6-10天和11-16天給藥時,大鼠早期吸收胎增加。僅在妊娠6-10天給藥時,奧沙利鉑影響胎仔生長,減輕胎仔重量,延遲骨化。
【藥代動力學】 以下來自國外臨床研究資料。
活化后的鉑類衍生物以非結合的鉑片段存在于血漿超濾液中,給予奧沙利鉑后可超濾鉑濃度的下降呈三相模式,包括兩個相對短的分布相和相對長的終末消除相。每個活性代謝產物的藥代動力學尚未確定。奧沙利鉑以85mg/m2單次靜脈輸注2小時后超濾鉑Cmax為0.814μg/ml,分布容積為440L。個體間和個體內暴露量(AUC)的變異度為中度到低度(分別為23%和6%)超濾鉑濃度及臨床安全有效性之間的相關關系尚未建立。
奧沙利鉑130 mg/m2靜脈輸注2小時,每3周重復1次,用1-5個周期時,以及奧沙利鉑85mg/m2靜脈輸注2小時,每2周重復1次,用1-3個周期時,其超濾鉑—各種形式未結合的鉑類片段混合物(有活性和無活性)—藥代動力學參數如下:
超濾鉑藥代動力學參數總結
奧沙利鉑以多種劑量方式給藥:85mg/m2每2周1次,130mg/m2每3周1次的超濾液的評估

 

劑量

Cmax

(μg/ml)

AUC0-48

(μg/ml.h)

AUC

(μg/ml.h)

T1/2α

(h)

T1/2β

(h)

T1/2γ

(h)

Vss

(L)

CL

(L/h)

85mg/m2   平均值

        SD

0.814

0.193

4.19

0.647

4.68

1.40

0.43

0.35

16.8

5.74

391

406

440

199

17.4

6.35

130mg/m2  平均值

         SD

1.21

0.10

8.20

2.40

11.9

4.60

0.28

0.06

16.3

2.90

273

19.0

582

261

10.1

3.07

   平均AUC0-48,Cmax值在第3周期(85mg/m2)或第5周期(130mg/m2)計算
平均AUC,Vss, CL和CLRD-48h值在第1周期計算。
Cfinal,Cmax,AUC,AUC0-48,Vss和CL值利用非房室模型分析法計算
T1/2α,T1/2β和T1/2γ值用房室模型分析法計算(1-3周期)
分布
在2小時輸液結束時,15%的鉑存在于體周圍循環中。剩余的85%迅速擴散到組織內或者隨尿排出。由于奧沙利鉑可與紅細胞和血漿蛋白進行不可逆的結合(主要結合蛋白為白蛋白和γ球蛋白,結合率90%以上),導致結合物的半衰期接近紅細胞和血漿白蛋白的自然壽命。85mg/m2每2周1次或130mg/m2每3周1次,未見到血漿超濾液中有蓄積現象,紅細胞可見蓄積(大約2倍),但未顯示出相關活性。第1周期中可以保持穩定狀態。測試組的組代謝。
在體外,生物轉化被認為是非酶性降解的結果。尚無證據表明細胞色素P450介導了二氨基環己烷DACH環的分降解代謝。
奧沙利鉑在病人體內要進行快速和廣泛的生物轉化。2 小時輸注射結束后,血漿超濾物中檢測不到完整的藥物。幾種細胞毒性生物轉化產物包括一氯化物、二氯氧化物和二水合二氨基環己烷基diaquo化-DACH鉑類成分等,均可在外周循環系統中檢測出來,稍后,還可發現許多非活性的結合物。
排泄
鉑類主要經腎隨尿排出,多在用藥后48小時內清除。單次2小時靜脈輸注后第5天時,大約有54%隨尿排出,只有不到3%隨糞便排出。
當腎功能不全,清除率明顯下降,如從17.6±2.18 L/h降到9.95±1.91 L/h時,其分布體積也顯著下降,從330±40.9L降到241±36.1L,統計學上有顯著差異。嚴重腎功能不全時,對鉑類清除率的影響尚未進行評估。
【貯藏】
密閉,在25℃以下保存。
【包裝】
玻璃瓶裝,1支/盒。
【有效期】
24個月
【執行標準】 【含量】【溶液的顏色】【二水合二氨基環己烷鉑(雜質Ⅰ)二聚物】【雙羥基奧沙利鉑(雜質Ⅲ)及其他雜質】【雜質總量】【水分】項執行國家食品藥品監督管理局標準YBH01812009,其他項執行《中國藥典》2010年版第一增補本。
【批準文號】(1)國藥準字H20093167;(2)國藥準字H20093168
【生產企業】
企業名稱:齊魯制藥(海南)有限公司
生產地址:海口市國家高新區南海大道273號-A
郵政編碼:570314
電話號碼:0898-68629588
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